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C’est au cours d’une journée inconnue du mois de février 1991 qu’arrive The Simpsons: Bart Vs The Space Mutants sur la N.E.S.. Ce jeu de plateformes a été développé par Imagineering et publié par Acclaim.
Les mutants de l’espace sont en pleine invasion et le choix de leur destination s’est arrêté sur la ville de Springfield. Toutefois, ils se font discrets et personne ne sait qu’ils sont là à l’exception de Bart Simpson. La raison est que les intrus ont pris contrôle des corps de gens vivant-là dans le but de construire un appareil qui va leur permettre de prendre le pouvoir de la planète entière.
Bart peut savoir qui est humain et qui ne l’est pas grâce à des lunettes à rayons-X. Équipés de son lance-pierres et d’une canette de peinture, il en revient à lui de sauver la ville et éventuellement la Terre et ce, pour les cinq niveaux que dure le jeu. Comme si ça ne suffisait pas, Sideshow Bob et Nelson sont aussi là pour lui nuire en tant que boss. Bart va devoir récupérer, détruire ou camoufler les objets que les mutants comptent utiliser, le camouflage se faisant en utilisant la peinture rouge sur les objets mauves (premier niveau). Du second au cinquième niveaux, au lieu de peinturer en rouge les objets mauves, les tâches sont respectivement en lien avec des chapeaux, des ballons, des panneaux de sorties et une tige nucléaire. En sautant sur les ennemis, ils laisseront tomber des pièces que Bart devra ramasser dans le but d’amasser des preuves de leur présence. Les pièces peuvent servir pour acheter des objets et l’aider à résoudre des puzzles.
Dans le premier niveau, il est possible de faire une blague à Moe en l’appelant au téléphone pour le faire sortir de son bar et peinturer son tablier. Bart Vs The Space Mutants fut le premier jeu vidéo basé sur le célèbre dessin animé. Depuis, nous en avons vus environ vingt-sept sur un grand nombre de consoles. La version Amiga a été vendue pendant un an avec la console dans un assemblage du nom de Cartoon Classics qui comprenait également Lemmings, Captain Planet et Deluxe Paint 3. Comme l’Amiga ne venait pas avec un joystick, cette version avait été modifiée pour permettre de jouer avec un clavier. Cette version Amiga comprenait également une introduction similaire à l’ouverture des émissions télés. Pour y parvenir, ils ont envoyés à Matt Groening chaque frames pour qu’il les dessinent à la main. Le jeu est aussi sorti sur la Commodore 64, l’Atari ST, l’Amstrad CPC, la Master System, la Game Gear, la Genesis/Mega Drive et la ZX Spectrum.